En 1736, monsieur Thomas-Jacques Taschereau obtient les territoires où se trouvent actuellement Sainte-Marie et Saint-Elzéar. Monsieur François-Étienne Cugnet, quant à lui, se fait concéder en 1737 la seigneurie Saint-Étienne sur la rive ouest de la Chaudière, sur laquelle se trouvera plus tard une partie du territoire de Saint-Bernard. En 1739, on voit apparaître pour la première fois l’appellation Nouvelle-Beauce pour désigner les seigneuries concédées de part et d’autre de la Chaudière, en lien avec la Beauce française.
En 1758, la construction de la route Justinienne (route 173) entre Scott et Saint-Henri vient faciliter la communication avec Québec. C’est lors de la traversée de cette forêt marécageuse, appelée la « plée de Saint-Henri », que les Beaucerons héritent du nom de « Jarrets noirs ». Parallèlement, la route des Seigneurs, sur la rive est de la rivière Chaudière, s’allonge au fur et à mesure de la colonisation.
À la suite de l’adoption par le gouvernement du Québec de la Loi sur l’aménagement et l’urbanisme, les municipalités régionales de comté (MRC) sont créées en considérant la délimitation des territoires d’appartenance. C’est le 1er janvier 1982 que le gouvernement du Québec constitue par lettres patentes la MRC de La Nouvelle Beauce. Celle-ci succède alors aux corporations de comté de Dorchester avec neuf de ses municipalités, du comté de Beauce avec cinq municipalités, en plus de la Ville de Sainte-Marie.
En 1982, quinze municipalités composent la MRC de La Nouvelle Beauce. Une vague de fusion village-paroisse durant les années quatre-vingt et début quatre-vingt-dix ramène ce chiffre à dix municipalités. En janvier 2002, la municipalité de Saint-Lambert-de-Lauzon se joint à la MRC de La Nouvelle-Beauce, atteignant ainsi un total de onze municipalités.
Après les inondations historiques de 2019, la MRC de La Nouvelle-Beauce a dû démolir son siège social du 700, rue Notre-Dame Nord. Un tout nouveau centre administratif régional a été construit sur le boulevard Vachon.
En 2022, la MRC de La Nouvelle-Beauce célèbre son 40e anniversaire de fondation.
